背景

瑞马唑仑是一种水溶性、超短效静脉注射苯二氮䓬类镇静药物。由于其良好的药理学特性，包括起效快、不依赖器官的代谢、持续时间短、恢复可预测、可被氟马西尼快速逆转等，目前已在无痛诊疗的镇静、全身麻醉诱导和维持等领域应用广泛。近期，Journal of Clinical Medicine刊发来自美国和爱尔兰三位学者撰写的综述，对瑞马唑仑的药理学特点及当前临床应用场景进行详细描述，分析瑞马唑仑与其他镇静药物相比的优缺点，以及进一步探究了瑞马唑仑在未来新兴领域的潜在应用价值。

1.瑞马唑仑简介

瑞马唑仑是一种新型的酯类苯二氮䓬类镇静药，于20世纪90年代首次合成，自2020年以来已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床。虽然FDA只批准它用于成人操作镇静的诱导和维持，但它在其他国家已被批准用于全身麻醉。瑞马唑仑有两种盐形式——苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑。它汲取了其母体化合物咪达唑仑（药效动力学）和瑞芬太尼（药代动力学）的许多特性。因此，其提供的镇静作用起效和失效速度比咪达唑仑更快。这种独特的药代动力学特性是通过在咪达唑仑分子中引入羧基酯键而建立的，使其成为酯酶代谢的底物，提供独特的消除优势。其最终代谢产物是一种无活性的羧酸代谢物(CNS7054)。

瑞马唑仑作用于γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）苯二氮䓬类药物(BZD)结合位点并增强GABA的作用。它诱导GABA-A型受体的构象变化，从而促进中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA的结合。当GABA与受体结合时，它会打开配体门控离子通道，导致许多离子(主要是氯离子)内流，从而使神经细胞膜超极化，通透性降低，从而诱导其镇静作用。苯二氮䓬类受体有多种亚型（亚分类），这解释了苯二氮䓬类药物作用的广泛性。目前认为，BZ1受体负责镇静和遗忘作用，而BZ2亚型有助于苯二氮䓬类药物的抗焦虑和肌肉松弛作用。鉴于苯二氮䓬类药物的广泛影响，临床效果可能难以预测。这就需要更“软”的药物，例如瑞马唑仑，可以通过滴定来达到所需的效果。软药理学是指在达到所需治疗效果后迅速代谢成无活性代谢物的任何化合物。

瑞马唑仑被组织羧酸酯酶（主要是肝组织羧酸酯酶）代谢，并通过羟基化和葡萄糖醛酸化为无活性代谢物经尿液排泄。负责瑞马唑仑代谢的主要是羧酸酯酶-1(CES1)。虽然CES1在肝脏中浓度很高，但它也在肺和胆囊中表达。CES1参与许多其他药物的代谢，例如氯吡格雷和哌醋甲酯。虽然CES1在肝细胞中的表达浓度最高，但人们认为瑞马唑仑的非肝脏代谢仍很重要。

在药代动力学特征方面，瑞马唑仑与其母体分子咪达唑仑形成鲜明对比。咪达唑仑通过肝脏代谢，并以1-羟基咪达唑仑的形式从尿液中排出。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑的代谢和排泄途径不受诱导或抑制细胞色素P450酶家族的药物影响。它的代谢不依赖于肝脏，因此，人们认为它可能对轻度肝功能不全的人特别有益。瑞马唑仑的药代动力学似乎与剂量呈线性关系，全身清除率可能高达咪达唑仑的3倍。考虑到其代谢物（经肾排泄）在生化上无活性，因此对于肾功能不全的个体来说可能更安全。其羧酸代谢物CNS7054对BZD结合位点的亲和力比瑞马唑仑弱300-400倍，因此基本无药理活性。

瑞马唑仑的药代动力学在不同年龄组（儿童和老年人）中基本相似。轻度肝功能损害患者与无肝病患者表现出相似的药代动力学特征。但与患有严重肝损伤的人群对比明显，研究发现这些人群的药物清除率比肝损伤较轻的人群要低。在I期临床试验中发现，瑞马唑仑与咪达唑仑相比其催眠作用在10分钟和40分钟的恢复时间点起效和消退速度更快。与其他苯二氮䓬类药物一样，瑞马唑仑的催眠作用可被氟马西尼完全逆转，但长时间输注后，可能会出现再次镇静或反复呼吸抑制的情况。

2.瑞马唑仑的当前应用

2.1消化内镜检查

目前，在美国和欧洲大部分地区，接受消化内镜检查患者的镇静标准似乎是丙泊酚。在美国，它完全由麻醉相关人员(麻醉医师和麻醉护士)操作。在欧洲，护士在内镜医师的监督下推注丙泊酚。有文献广泛讨论了这两种方法的优缺点以及丙泊酚在世界范围内的相对普及程度。寻求丙泊酚替代品的最大动力来自于成本（麻醉实施人员的成本是最大的组成部分）、不断变化的保险覆盖问题、麻醉实施人员的短缺和麻醉并发症的风险较高。而患者和内镜医师的高度满意度更是无可争议的。此外，提高的效率可以抵消额外的成本。尽管如此，努力寻求可以替代丙泊酚（需要麻醉人员操作）的工作却收效甚微。

由于其快速的起效和失效，瑞马唑仑在操作镇静中作用独特，并且在某些情况下有可能替代丙泊酚，例如简单的结肠镜筛查。使用起效快、恢复时间短的镇静剂有利于缩短周转时间。许多研究探讨了使用瑞马唑仑作为单一药物或与短效阿片类药物一起使用的可行性。最近的研究还将其与当前的金标准药物丙泊酚进行了比较。

关于瑞马唑仑在消化内镜镇静中的作用的早期研究结果，很难令人信服。尽管起效时间比其母体化合物咪达唑仑短，但其临床活性的抵消效果仅略好于丙泊酚。然而，观察到的一个主要优点是，与丙泊酚相比，瑞马唑仑可诱导镇静且相关循环不稳定和呼吸抑制的发生率较低。最重要的是，在一项对接受结肠镜检查的志愿者进行多种剂量瑞马唑仑的I b期剂量探索性研究中，即使将剂量增加到0.2mg/kg，仍有高达56%的患者无法充分镇静。另一项研究中，镇静不足也是导致11/44的受试者结肠镜检查不完整的原因。

但是，在最近的一项大型多中心随机对照试验中（美国12个中心的共461例随机患者），由于镇静不足而导致结肠镜检查不完整的比例低于2%。研究人员还发现，与咪达唑仑组和安慰剂组相比，瑞马唑仑组的恢复期更快，需要更少的芬太尼，并且感觉“恢复至正常”要快得多。

在一项纳入82例老年患者的小型单中心前瞻性随机对照试验中，操作成功率为100%（所有患者均成功完成手术）。此外，瑞马唑仑组的血流动力学不稳定和呼吸抑制发生率较低。他们得出的结论是，瑞马唑仑对于老年患者消化内镜检查的镇静是安全有效的，并具有减少血流动力学事件和呼吸抑制的额外优势。他们的研究的一个主要缺点是，丙泊酚组是间断性推注给药，这必然会增加所述的不良事件，特别是对于老年人而言。在当今美国实践中，丙泊酚通常以推注形式给药，然后输注。任何低血压都可以通过升压药轻松治疗。在另一项大型III期临床试验中（Shao-Hui Chen等），瑞马唑仑几乎与丙泊酚效果一样好（非劣）。作者在2017年9月至2017年11月期间总共招募了384例计划在17个中心接受上消化道内镜检查的患者。瑞马唑仑组的成功率为97.34%（丙泊酚组为100.00%），结果非常出色。尽管瑞马唑仑的安全性非常优秀，但并没有提及患者和内镜医师的满意度。大多数研究都是在许多亚洲国家进行的，患者的期望可能有所不同。普通结肠镜检查在许多亚洲国家得到广泛应用并被当地民众接受。

一项荟萃分析纳入了三项不同的随机对照试验，比较了在结肠镜检查患者中使用瑞马唑仑的情况。结果表明，与咪达唑仑组相比，在结肠镜检查患者中使用瑞马唑仑与较少的补救剂量和急救药品需求相关。另一项荟萃分析评估了接受结肠镜镇静的患者低血压发生情况，结果发现接受丙泊酚镇静的患者的低血压发生率远高于瑞马唑仑组的患者。

有少数但数量仍可观的哺乳期女性会接受消化内镜检查，如炎症性肠病。与丙泊酚不同的是，建议哺乳期女性即使在接受单剂量瑞马唑仑治疗后5h继续吸奶并丢弃母乳。

总之，根据患者群体和当地文化，瑞马唑仑可以有效并安全地用于消化内镜检查，能够达到足够的镇静深度并取得非常高的成功率。在许多地区(有效数据来源于这些地区)特别是在一些亚洲国家，内镜医师通常在不使用或只使用少量镇静药的情况下进行这些操作。这些结果需要在西方人群中进行验证以获得更广泛的应用。目前的大样本研究仅限于结肠镜检查，关于瑞马唑仑在EUS和ERCP等手术中的潜在应用价值尚不可知。

2.2支气管镜检查

瑞马唑仑已被用于支气管镜检查的镇静。由于其快速的起效和失效，瑞马唑仑将是支气管镜检查的有效镇静药物。正如上文所述，就消化内镜检查而言，一些随机对照试验结果表明，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑的有效性和安全性已得到验证。相比之下，支气管镜检查方面的数据可用性有限。

在一项前瞻性随机对照试验中，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑具有镇静起效更快、安全性更高和神经精神恢复时间更短的特点。但考虑到研究人员使用氟马西尼来逆转瑞马唑仑的镇静作用，两组（瑞马唑仑-氟马西尼组与丙泊酚组）不具有可比性。出人意料的是，与大多数已发表的证据相反，作者发现两组之间的血流动力学波动或不良事件方面并没有显著差异（研究人员预计丙泊酚组会出现更严重的低血压和心动过缓）。而令人难以置信的是，研究人员还将瑞马唑仑应用于高强度刺激的手术（如硬支气管镜检查）。给予羟考酮、瑞芬太尼和罗库溴铵以及高频喷射通气明显缩短了这一过程。因此，瑞马唑仑在该研究中的作用是作为丙泊酚的替代药物，在全身麻醉的情况下提供催眠作用。

研究人员还比较了瑞马唑仑与安慰剂及咪达唑仑在纤维支气管镜检查期间的中度镇静作用。在一项美国30家临床试验机构进行的前瞻性、双盲、随机、多中心、平行组试验中，该研究的终点是安全性和有效性。正如预期的那样，他们的探索性分析表明，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑起效更短、神经精神恢复更快，这与上述消化内镜检查部分讨论的诸多研究结果一致。在另一项比较瑞马唑仑与咪达唑仑用于纤维支气管镜检查的安全性和有效性的随机对照试验中，接受咪达唑仑的患者需要更频繁地使用氟马西尼来逆转。除了安全有效外，瑞马唑仑比咪达唑仑起效时间短、神经精神恢复更快。其他研究者，包括一项荟萃分析，也得出了类似的结论。

最后，Chen等人比较了瑞马唑仑与右美托咪定用于纤维支气管镜下的清醒（镇静）气管插管。在这项随机、双盲、对照试验中，他们的成功率相同，插管条件良好，仅出现了轻微的呼吸抑制。然而，瑞马唑仑具有更短的插管时间、更高的顺行性遗忘发生率以及可被特异性拮抗剂逆转的的额外优势。

2.3其他非手术室诊疗操作

Sidhant Kalsotra等人讨论了3例接受心导管置入术患者使用瑞马唑仑作为主要药物的镇静作用。所有患者均有明显的合并症，其中涉及起搏器或传导异常。丙泊酚和右美托咪定都会对正性肌力、变时性或变性传导功能产生不利影响，而瑞马唑仑在这方面具有潜在的优势。研究者成功进行了置管，没有影响患者血流动力学或传导功能。虽然3例患者均先注射了瑞马唑仑，然后再进行输注，但同时还使用了其他几种镇静剂，如咪达唑仑、芬太尼、氯胺酮和丙泊酚。

在一项初步研究中，Rudi Swart等人报告了他们对25例接受瑞马唑仑和阿芬太尼行牙科手术的成人受试者进行镇静治疗的经验。患者和临床医师都给予了很高的满意度。

2.4全身麻醉

瑞马唑仑的另一个潜在应用是全身麻醉的诱导和维持

在一项多中心、单盲、随机、平行组、IIb/III期的试验中，Matsuyuki Doi等人探究了三种不同剂量的瑞马唑仑诱导全身麻醉的效果，并与对照组丙泊酚进行了比较。在0.2mg/kg、0.3mg/kg和0.4mg/kg剂量下，诱导成功率分别为89%、94%和100%。丙泊酚与其相比成功率为100%。研究的主要终点为术中无意识/回忆、不需要补救镇静剂、无体动反应。前两个剂量组的低血压发生率显著低于丙泊酚组，而最高剂量组的低血压发生率与丙泊酚组相似。瑞马唑仑组的一个优点是无任何注射痛，而这是丙泊酚组常见的不良反应(27%)。

在另一项研究中，瑞马唑仑在两分钟内丧失反应能力的ED50和ED90分别为0.07mg/kg/min（90%CI：0.05、0.09mg/kg/min）和0.10mg/kg/min（90%CI:0.10,0.15mg/kg/min)。在这样的输注速度下，患者生命体征稳定且无需正性肌力药物或升压药。研究者得出结论，在两分钟内以0.10mg/kg/min的输注速度可以诱导全身麻醉。在没有持续输注的情况下，0.2mg/kg可以用作全麻诱导的足够推注剂量。以0.4mg/kg剂量诱导时，低血压的发生率与2mg/kg丙泊酚推注相似。

最近的一项荟萃分析比较了瑞马唑仑和丙泊酚用于全身麻醉的诱导和维持。Ko CC等人在他们的分析中纳入了2008年至2022年的8项研究。结果表明，瑞马唑仑诱导后低血压发生率较低、麻醉效果相似且无注射痛。然而，与丙泊酚相比，根据脑电双频指数，瑞马唑仑的麻醉深度较浅、意识消失的时间较长。瑞马唑仑组和丙泊酚组在术后恶心呕吐、睁眼时间和拔管时间方面未见显著差异。

总之，瑞马唑仑是一种有吸引力的诱导药物，与丙泊酚相比有许多优点，包括更好的血流动力学稳定性，注射时疼痛最轻或无注射痛，以及拮抗药物的可用性。然而，瑞马唑仑用于麻醉的诱导和维持的缺点是诱导速率较慢、麻醉深度较浅、苏醒时间较长。一篇个案报道描述了一例71岁的男性计划行机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术，在紧急情况下使用了氟马西尼。尽管患者术中脑电双频指数维持在30-50，但患者在术后第2天最终清醒前经历了再次镇静。然而，即使使用高剂量瑞马唑仑，也可能无法达到足够的麻醉深度，除非使用丙泊酚。截止撰写本文时，尚无关于麻醉下患者知晓的数据。

Shimamoto等人的一项研究探讨了瑞马唑仑麻醉诱导和维持后拔管延迟的相关因素。他们发现BMI＞22kg/m2、年龄＞79岁、血浆白蛋白浓度＜3.6g/dL与拔管时间延长有关。虽然这些数据来自一个小规模患者队列（n=65）的单中心研究，但它揭示了瑞马唑仑全身麻醉患者拔管时间延长的潜在预测因素。

充分的液体复苏在围手术期超敏反应的管理中至关重要。超敏反应过程中发生大量液体外渗，在最初几分钟内损失1/3的循环量，15分钟内超过2/3。成人推荐500-1000ml重复输注，儿童推荐20ml/kg输注。成人可能需要高达3000-5000ml，而儿童则需 60-100ml/kg的液体以获得足够的循环量。胶体相较于晶体液在复苏的使用暂无证据支持，但有证据表明胶体是过敏的独立因素。NAP6研究强调经审查，近1/5的病例（非致命性和致命性）接受治疗的肾上腺素、液体或两者的剂量均不足。

3.瑞马唑仑的新机遇

3.1产科

瑞马唑仑在产科中的作用尚不明确。一项回顾性队列研究对在剖腹产后立即使用瑞马唑仑输注与丙泊酚全身麻醉进行了比较。这是一个由51例患者组成的小型队列研究，分为瑞马唑仑组和丙泊酚组。该项研究的主要结局是分娩时所需缩宫素的剂量。次要结局包括估计的失血量和住院时间。虽然这项研究是一个小队列，但其发现很是新颖。研究结果表明各组间所需的缩宫素剂量和估计的出血量之间似乎没有显著差异。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组的住院时间可能有所缩短，-0.5天(95%CI，-1.02至0.02)。然而，这是基于边际效应不显著的线性回归结果，但这种差异可能具有临床相关性。

目前文献中没有关于瑞马唑仑对希望行母乳喂养患者的安全性信息。鉴于其作用持续时间较短，目前的建议是母乳喂养患者在接受任何剂量的瑞马唑仑后的5小时内吸出并丢弃母乳。

3.2儿科

虽然瑞马唑仑目前尚未获得FDA批准用于儿童人群，但目前已经对瑞马唑仑在该群体中的未来应用进行了一些研究。瑞马唑仑在儿童人群中的药代动力学特征似乎与成人相似。在一项研究中，24例接受持续时间超过2小时手术的儿科患者采用芬太尼、罗库溴铵和丙泊酚进行诱导和维持，并接受瑞马唑仑60分钟的持续输注。然后在不同时间点采集这些患者的血液样本，以检测瑞马唑仑及其代谢物CNS7054的血浆浓度。结果发现，瑞马唑仑表现出三室药代动力学特征，而其代谢物表现出两室药代动力学特征。在儿科患者中，瑞马唑仑的药代动力学特征似乎具有高清除率和特定的半衰期。

瑞马唑仑可能有助于减少耳鼻喉科手术后儿童的术后谵妄。一项随机对照研究纳入了104例行扁桃体和腺样体切除术的儿童。这些患儿采用七氟醚进行吸入诱导和维持，在手术快结束时使用瑞马唑仑。结果表明，与对照组相比，在手术结束时使用瑞马唑仑的患者谵妄的发生率显著降低。值得注意的是，与生理盐水对照组相比，这些患者的术后疼痛评分、PACU停留时间或行为变化率方面没有差异。在ASA Ⅰ-Ⅲ级接受择期骨科手术的成年患者中使用瑞马唑仑致术后谵妄发生率为15.6%（相比之下，丙泊酚组为12.4%）。在研究瑞马唑仑对1-6岁儿童术后谵妄的影响时，Yu-Hang Cai等人发现持续输注瑞马唑仑时的发生率为5%，而单次推注瑞马唑仑时的发生率为7.7%，安慰剂组（生理盐水）的谵妄发生率为32.5%。同样，虽然瑞马唑仑组中有2例患者需要丙泊酚来治疗谵妄，但对照组中则有10例患者。所有患儿均接受的是腹腔镜手术。有必要进一步研究瑞马唑仑在儿科人群中的临床应用，并且目前已经提出了几项相关的研究方案。

3.3重症监护病房

有两项试验研究了在重症监护病房(ICU)中长期使用瑞马唑仑对机械通气患者进行镇静的情况。第一项是由Tang等人发起的随机对照试验，该项目比较了一组接受苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚治疗的患者。研究的主要结局是Richmond躁动-镇静(RAAS)评分的镇静范围，次要结局包括第7天无呼吸机天数、ICU住院时间和28天死亡率。两组进行比较时，发现瑞马唑仑组在主要和次要结局方面均不劣于对照组。第二项研究是Yao等人进行的一项前瞻性研究，比较了在ICU环境中接受甲苯磺酸瑞马唑仑镇静与接受丙泊酚或咪达唑仑镇静以行机械通气的患者。研究的主要结局是ICU死亡率，次要结局包括实验室检查、不良事件和ICU住院时间。结果表明两组在死亡率、ICU住院时间、不良事件和RAAS评分方面没有显著差异。与丙泊酚/咪达唑仑组相比，瑞马唑仑组的心率、乳酸、碳酸氢盐、动脉血气以及肝肾功能的变异性较小。

3.4高危人群

鉴于其独特的药代动力学特征，人们认为瑞马唑仑可能在某些高危人群中的镇静具有独特作用。

与丙泊酚相比，瑞马唑仑已被证明对老年人群具有良好的安全性。在接受髋关节置换术的老年患者中，与丙泊酚相比，接受瑞马唑仑治疗的患者血流动力学波动、认知功能障碍和呼吸抑制的发生率较低。这与接受消化内镜检查的老年患者情况相似。Liu等人的一项随机对照试验表明，行主动脉瓣置换术的老年患者中，瑞马唑仑组的平均动脉压变化低于丙泊酚组。这也支持了Miyoshi等人在一项回顾性研究中最先发现的证据，该研究得出了相同的结论。他们发现接受瑞马唑仑治疗的老年患者需要较少的升压药支持来维持血流动力学稳定性。从多个角度来看，使用瑞马唑仑治疗的老年人群的术后恢复期似乎也比使用其他镇静剂治疗的要简单。这似乎与更快速的神经精神恢复有关；然而，这还需要进一步探索。

瑞马唑仑对晚期肾衰竭患者镇静的作用尚未明确。一项关于其在血液透析患者中应用的单一案例研究表明，瑞马唑仑由于其不依赖器官的代谢而可能在这些患者中发挥作用。在这项涉及一位老年血液透析患者使用瑞马唑仑和瑞芬太尼进行全身麻醉的案例研究中，并没有重大不良反应，麻醉苏醒很快且不需要氟马西尼拮抗。如前所述，瑞马唑仑的代谢物与GABA-AR BZD结合位点的亲和力非常低，并且没有明显的副作用。因此，它可能会在这一类患者群体中发挥作用，这显然是一个值得进一步研究的方向。

对于晚期肝病患者应用瑞马唑仑的研究很少。Ushida等人的一项单一案例研究讨论了将瑞马唑仑应用于Child-Pugh C级肝硬化患者，发现该患者麻醉苏醒时间延长。这是一个值得进一步研究的领域，因为晚期肝病并不罕见，其围手术期管理具有挑战性。

4.结论

瑞马唑仑是一种新型苯二氮䓬类药物，从内镜检查到全身麻醉该药物已在许多场景中得到应用。其在各种场景中的安全性和有效性都得到了公认。虽然瑞马唑仑在某些情况下应用有限，但在未来，瑞马唑仑可能会在儿科和产科的麻醉实践、重症患者监护和高危患者的管理中发挥更多既定的作用。然而，这些用途确实需要我们进一步去研究。表1提供了本文讨论的瑞马唑仑相关利弊的摘要。

表1 瑞马唑仑的优点和缺点

原始文献：

Brohan M, Brohan J, Goudra B. Remimazolam and Its Place in the Current Landscape of Procedural Sedation and General Anesthesia. J Clin Med. 2024;13(15):4362. doi: 10.3390/jcm13154362