黄褐斑(Melasma)是一种常见的慢性、复发性、获得性色素增加性疾病，好发于东南亚及肤色较深的人群(Fitzpatrick皮肤分型为Ⅲ~Ⅵ型)，人群中发病率约为1.5%~33%，患者通常都伴有严重的社会心理问题。目前黄褐斑的一线治疗以防晒、局部使用美白功效性产品为主，二线治疗方案包括激光、机械和化学剥脱以及系统治疗等。

黄褐斑的治疗手段虽然取得了一些进步，但囿于皮肤屏障作用、药物理化性质不同以及给药方式差异的存在，局部用药的效果不一，往往无法达到药物本身有效的生物利用度，患者依旧面临着治疗效果不佳以及高临床复发率等问题。除此之外，激光、系统治疗等二线方案也时常伴随着炎症后色素沉着、疤痕和静脉血栓栓塞等明显的不良事件。

微针(Microneedles，MNs)是一种通过机械刺激精准可逆的破坏皮肤屏障，从而打开数个表皮微孔道的新型透皮/皮内微创给药技术。MNs长度约在25~2000µm，宽约10~50µm，具备靶向递送、毒副作用小、作用时间短、易操作等多项优势，目前作为局部药物的辅助给药手段在黄褐斑的治疗中发挥着独特的作用，同时也是当前皮肤科领域医工结合领域的研究热点之一。

微针辅助治疗的主要机制 

经微针透皮或经皮给药的主要作用机制在于：①通过微针刺激产生的皮肤微通道可以增加局部药物经皮递送吸收能力；②微针治疗引起的微损伤可以刺激成纤维细胞增殖，促进弹性纤维、胶原和表皮再生；③通过抑制酪氨酸酶合成减少黑色素生成、抑制纤溶酶和血管生成生长因子从而抑制血管生成以及减少促炎细胞因子如核因子κB或前列腺素释放从而抑制炎症。

 

微针分类 

根据形状、针体特性，微针可以分为不同种类。依据形状差异可分为滚针、贴片、矩阵片状等。依据针体特性不同主要分为：①固体微针：固体微针可以由各种材料制成，如玻璃、金属、硅和聚合物，常见设计包括固体阵列、柔性贴片或滚柱型。固体微针通常需要两个步骤来给药：首先插入皮肤，随后取出，留下短暂的亲水性微通道。之后在微通道上涂抹含药外用制剂或透皮贴片以传递药物，固体微针刺入产生的微通道可以允许药物被动地扩散到皮肤各层。②中空微针：本质是微米级别的注射器，药物被预先装载于中空的针体内，当针尖刺入皮肤后，搭载的药物等可以在组织液浓度梯度的压力驱动下进入体内，继而实现药物的靶向递送。③涂层微针：用药物制剂包裹住微针，当微针插入皮肤后药物可以得到瞬时溶解和释放。④可溶性微针：用可生物降解的聚合物制造成可溶解的微针并包裹住药物，当微针插入进皮肤后，微针的基质材料和被包裹的药物制剂就会经过溶解、扩散和降解等过程以实现搭载药物的瞬时、持续或靶向释放；⑤膨胀型微针(水凝胶微针)：大多由交联聚合物材料制成，微针穿透皮肤后吸收细胞间组织液，然后膨胀成连续的水凝胶导管，导管作为载药库进而逐步释放药物，水凝胶微针本身并不能溶解于皮肤，需人为移除。

微针给药的优缺点 

现有研究表明MNs优点在于：①有效避免因常规注射针头所引起的针刺伤、针头恐惧症、锐器医疗废物的产生以及血源性病原体的传播；②MNs 治疗具有疼痛程度小、相对无创的优势，MNs刺入所引起的暂时和可逆的皮肤损伤能有效减少皮肤刺激和感染的风险，这有助于提高患者的可接受性和依从性；③可以避免首过效应，即绕过肝脏首过代谢和避免酶降解来提高药物的生物利用度；④MNs制备所使用的安全、生物相容性和可生物降解的材料可以将炎症反应和生物安全问题的风险降至最低，并且通过相应的培训，在不需要医疗相关人员的介入下，患者也可以自主和便捷的实现自行给药和管理；⑤通过调整MNs针体形状、尺寸、设计和制备材料等可以控制药物搭载的浓度和释放时间、药物靶向递送的能力以及深度，通过MNs与其他物理增强技术相结合，可以促进协同，增强药物传递效果，并且可以实现对特定患者群体的个体化治疗和药物输送；⑥MNs固体形式的药物稳定性的提高也可以降低一般药物所需的冷链储存和运输的要求。

MNs的主要缺点则在于：①携带的药物量相对有限；②使用聚合物作为制备材料的MNs机械性能弱，坚固性有待提高，一些聚合物MNs无法成功穿透皮肤；③MNs的穿透深度受不同个体的皮肤变量(如表皮厚度、皮肤水合程度、皮肤弹性等)影响；④由于缺乏标准化生产规范、质量控制系统和相应监管指导，MNs制备工艺、制备条件的差异会直接导致MNs质量参差不齐以及预定药物搭载浓度的差异，例如制作不当会导致中空微针孔堵塞，从而大大降低针头刺入的深度和实际的给药效率，而不良的生产条件可能会导致耐热性药物的降解。

微针在黄褐斑治疗中的应用 

研究证明MNs治疗黄褐斑是一种安全有效的辅助治疗方法，2022年发表在JAAD上的一项MNs作为黄褐斑局部治疗辅助的系统综述和荟萃分析表明对于局部治疗难治性黄褐斑的患者，临床医生应考虑在开始物理/化学剥脱、激光或全身药物治疗之前，增加MNs作为优先的治疗选择。同时该项研究表明利用MNs辅助局部治疗相较于局部单纯给药可以更有效地改善黄褐斑的严重程度，结果表明应用MNs治疗8周后黄褐斑严重程度指数(MASI)改善显著，12周时效果最佳，而局部单纯给药在8周时效果中等，12~16周时效果相对较好。该项研究中纳入的患者都表示对MNs联合治疗的耐受性良好，没有严重的不良事件发生。

但这项研究也存在不足，主要在于其纳入的临床研究在实验设计上的不同导致无法比较不同MNs治疗的疗效差异。临床研究中MNs的针长以1.5mm多见，MNs穿透深度从0.1到1.5mm不等，这主要取决于MNs治疗的解剖位置(或表皮厚度)或施加压力的具体需求，只有保持适当的长度和厚度才可以有效的刺激表皮和真皮浅层。联合MNs局部治疗的核心药物包括外用氨甲环酸(TXA)、维生素C、富血小板血浆、非氢醌类脱色剂和氢醌类脱色剂等，对于疼痛耐受程度不一的患者在应用MNs治疗前的30~60min可以酌情使用表面麻醉剂。

MNs的一般操作方法是在局部给药之前和/或之后，皮肤充分拉伸后，在治疗区域的垂直、水平和对角线方向进行穿刺，单个方向一般穿刺次数在2~15次不等，通常为5次，MNs的连续应用需要间隔2~4周。

在2020年，Farshi和Mansouri对20例黄褐斑患者进行了为期4个月的自身对照试验，该研究对比了搭载Mesoestetic C脱色溶液(含有活性抗氧化成分的组合，包括TXA、n-乙酰氨基葡萄糖、维生素C和伊地苯酮)的MNs与标准MNs治疗的疗效差异。20例患者一侧面部接受标准MNs治疗，另一侧则接受Mesoestetic C-MNs治疗，治疗频率为每月1次，共持续4个月，具体操作方法为使用针长1.5mm，直径0.25mm的MNs，针头刺入皮肤深度为0.1~1.3mm，治疗区间为包括黄褐斑区域和病灶周围在内的四个方向(左右、水平及垂直)，MNs来回滚动约4次，效果以轻度的弥漫性红斑及离散的点状出血为佳，具体疗效在基线、治疗2个月及治疗4个月时通过 Dermacatch®比色法(Colorix)、改良黄褐斑面积和严重程度(mMASI)评分测定，同时使用皮肤表面分析仪(Visioface 1000DCK电子有限公司)进行图像采集，并完成调查员全球评估(Investi⁃ gator's Global Assessment，IGA)和患者问卷调查。

该研究表明基线时治疗区域色素沉着与正常皮肤相比MNs和Mesoestetic C⁃MNs的平均差值分别为43.7±20.12和44.6±20.72。治疗2个月及4个月后，MNs处数值分别为34.5±16.26和28.05±13.79，Mesoestetic C-MNs处数值 分别为29.75±15.07和20.45±10.58。Mesoestetic C-MNs和MNs治疗在两个时间点均有统计学差异(P=0.0001，P=0.0001)，同时值得一提的的是接受了Mesoestetic C-MNs和标准MNs治疗后患者皮损处的mMASI评分均有所降低。这些研究说明相较于MNs单独治疗而言，MNs联合局部药物治疗的MASI指数改善更具显著性。

2021年，Mekawy等人比较了TXA分别联合MNs和CO2激光治疗面部黄褐斑的疗效，该研究纳入了30例双侧面部对称性黄褐斑女性患者，患者一侧面部接受MNs治疗，另一侧接受CO2点阵激光治疗(SmartXide DOT；DEKA)，治疗后局部应用TXA溶液涂抹(4mg/mL)。患者治疗周期为每2周1次(功率8~10W[根据皮肤分型选择]，间距1000μm[密度5.3%]停留时间400μs，堆叠1次)，共接受6次治疗。研究结果表明接受最后一次治疗2周后，双侧皮损区相较于基线时的改良黄褐斑面积和严重指数(mMASI)评分均显著降低，基线时的mMASI平分从3.43±1.84下降到1.59±1.51(平均下降了57.73%)，两种治疗方式疗效相似。

而另一项研究则发现与单独Q-开关Nd：YAG激光联合药物治疗相比，Q-开关Nd：YAG激光联合药物及MNs治疗的顽固性黄褐斑严重程度改善提高了38.3%，复发率降低了12.5%。由于不同研究对于MNs联合局部用药与激光治疗联合局部用药这两种治疗方案所带来的黄褐斑严重程度改善和不良事件发生概率的结论不一，因此临床场景中进行治疗选择时需要根据患者的情况进行具体分析。

除上述研究外，2020年JAAD上发表的一项开放、评估者单盲、随机临床试验比较了口服TXA、外用Tri-LumaTM(2002年由美国食品药品监督管理局批准用以治疗黄褐斑的4%氢醌、0.05%维A酸和0.01%醋酸氟轻松的三联配方，又称Kligman三联配方)和MNs不同组合治疗女性面部黄褐斑的疗效和安全性，研究结果表明MNs联合Tri⁃LumaTM在16周时的疗效优于口服TXA联合Tri⁃LumaTM(MASI中位数降低为52.7%vs29.5%)。而在Tri-LumaTM联合MNs治疗方案中加用TXA口服并没有对黄褐斑生活质量评分有进一步改善的效果，且口服TXA的不良反应比MNs更明显，口服TXA的患者更容易出现恶心、腹痛、脱发和视力模糊等不良事件。

在应用MNs联合治疗黄褐斑时，通常需要满足但不限于以下几项条件：①黄褐斑诊断明确：经Wood's灯或组织病理等手段确诊；②禁忌证：妊娠、哺乳期女性，接受激素替代疗法或口服避孕药治疗、化疗/放疗中的患者等，皮肤疾病处于活动期、凝血功能障碍、存在皮肤感染、罹患恶性肿瘤、对MNs材料和已知治疗药物过敏等；③严格防晒并进行适度的皮肤屏障修复。

总结 

近年来不断深入的微针技术研究证明，MNs是一种安全有效的黄褐斑辅助治疗方法，可以有效地促进相关功效成分的透皮靶向吸收能力，MNs单一治疗或联合其它治疗方法可以较为显著的改善黄褐斑的严重程度，且对于局部难治性黄褐斑的患者，可以优先考虑MNs疗法。相信在未来，随着循证医学证据的不断累积，微针疗法在黄褐斑中的治疗应用将会获得更加强有力的支撑。

参考文献：

1.韩洋,孙良丹.微针技术在黄褐斑治疗中的应用进展[J/OL].武汉大学学报(医学版). https://doi.org/10.14188/j.1671-8852.2024.0250.

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3.Nguyen HX, Nguyen CN. Microneedle⁃mediated trans⁃dermal delivery of biopharmaceuticals[J]. Pharmaceu⁃tics, 2023, 15(1).

4.其他文献(略)。