随着科技的飞速发展，我们迎来了一个全新的医疗时代——精准医疗。在这个时代，每一位患者都将得到更加个性化、精确化的治疗方案。而在这场医疗革命中，法布雷病的精准诊断无疑是一个引人注目的亮点。今天，就让我们一起走进法布雷病的世界，探索基因先行下的精准诊断之路。

基因突变是法布雷病发生的根本原因

法布雷病（也称法布里病，Fabry disease），是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。发病机制为GLA基因突变（位于Xq22.1）导致其编码的α半乳糖苷酶A（αgalactosidase A，αGal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL3）及其衍生物脱乙酰基GL3（globotriaosylsphingosine，LysoGL3）在多种脏器及组织细胞内大量贮积，引起相应病变。¹

法布雷发病的细胞机制²

GLA基因位于X染色体长臂的Xq22位置，负责编码α-Gal A酶。GLA基因的特征⁴：编码部分为1290个碱基对的DNA，7个外显子 - 一个相对较小的基因，产生429个氨基酸组成的多肽。

人类GLA基因（GenBank: X14448.1）³

男性的经典表型可能是由多种 GLA 变异引起的，包括不同大小的移码、剪接缺陷和错义/无义突变，而患有非典型迟发性变异（肾脏、心脏或脑血管疾病）的患者主要表现出导致残留酶活性的错义和剪接突变。⁵

人类基因突变数据库中最常见的GLA变异类型以及半合子患者的相关法布雷病表型⁶

 

由于法布雷病为X连锁遗传疾病， GLA基因位于X染色体上，男性只有一条 X 染色体，因此男性通常会出现更严重的体征和症状，最严重的表型或“经典表型”主要发生在男性中，其特征是酶的残留活性为零或最小。⁵

 

患者家系图

借助基因检测，新疆三甲医院确诊首例法布雷病

法布雷病临床症状包括但不限于疼痛、皮肤病变、心血管病变、肾脏病变等，严重影响患者的生活质量。法布雷病临床表现复杂多样，且容易被误诊为其他疾病，因此患者往往需要经历漫长的求医过程才能确诊。这不仅给患者带来了巨大的身心痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的负担。

基因检测是法布雷病诊断的重要检测手段，可提取外周血、干血纸片样本或头发毛囊等组织的 DNA。除明确诊断外，基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型，指导家系筛查。基因突变数据库中，已报道近1 000 种GLA突变，包括错义突变、无义突变、移码突变和剪切突变等。经典型常见无义突变、剪切突变和大多数移码突变，迟发型常见错义突变和罕见剪切突变。⁵男性可通过酶活性检测或基因检测确诊；女性患者需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断。⁷

法布雷病诊断流程⁷

在精准医疗的背景下，基因检测的应用为法布雷病的诊断带来了革命性的变化。通过对患者基因的检测，医生可以准确地判断患者是否携带法布雷病相关的致病基因，从而实现疾病的早期诊断和早期治疗。

近期，两例疑似法布雷病患者在新疆医科大学第一附属医院肾病中心就诊，经肾组织穿刺病理及基因诊断最终确诊为法布雷病⁸。这是新疆肾脏病专业首次诊断遗传基因、临床及肾组织病理资料齐全的法布雷病患者。二人基因检测结果提示GLA基因7号外显子突变：C蛋白在DNA水平上第1082位由碱基G突变为C，P蛋白编码361号甘氨酸突变丙氨酸。由此，先症者及其儿子确诊法布雷病，随后得到了及时的救治。

患者基因确诊报告

法布雷病精准诊断，基因先行，法布雷病精准诊断之后，医生可以为患者制定更加精准的治疗方案，例如，对于携带法布雷病致病基因的患者，医生可以采用酶替代疗法、基因疗法等先进的治疗手段来减轻患者的症状和改善生活质量，此外，医生还可以根据患者的基因特点，为患者提供更加个性化的生活方式指导。

法布雷病是为数不多可诊可治的罕见病，对于遗传性疾病及时做好基因阻断、防止继续遗传下一代，是重中之重。我们可以期待在不久的将来，随着技术的不断进步和应用的不断拓展，基因测序技术将在法布雷病精准诊断中发挥更加重要的作用，更多的患者将受益于基因测序技术带来的精准诊断和精准治疗。

参考文献

1. 法布雷病全国专家协作组,中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 中华内科杂志. 2023,62(8):949-955.

2. Miller JJ, et al. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2020 Jan;1864(1):129437.

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/31755

4. Gal A, et al. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 33.

5. Modrego A, et al. Int J Mol Sci. 2021 Jun 17;22(12):6518.

6. Germain DP, et al. Clin Genet. 2022 Apr;101(4):390-402.

7. 中国法布雷病专家协作组. 中华内科杂志. 2021,60(4);321-330.

8. 新疆日报（https://www.xjmu.edu.cn/info/1060/12713.htm）

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