导读

人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与刺激细胞增殖、分化和存活。HER2过表达可发生在一系列实体瘤中，包括乳腺癌、胃癌、胆道肿瘤、膀胱肿瘤、胰腺肿瘤和妇科肿瘤。 HER2过度表达与生物侵袭性肿瘤表型相关、预后不良、疾病复发风险增加和化疗获益有限相关。HER2靶向治疗是HER2表达的不可切除或转移性乳腺癌、HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌、结直肠癌和胃食管交界处腺癌以及HER2突变非小细胞肺癌的标准治疗方法。然而，许多其他HER2表达的实体瘤患者在标准治疗后会出现进展，预后不良和有限的替代方案。使用新型her2靶向治疗，为改善这些患者的预后提供了一个机会。

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd，德曲妥珠单抗) 是一种针对HER2的抗体-药物耦合物，其构成包括人源化免疫球蛋白G1抗HER2单克隆抗体、可裂解含有四肽的连接子和细胞毒性拓扑异构酶 I 抑制剂。 T-DXd 目前在美国和欧盟被批准用于治疗HER2表达乳腺癌和HER2阳性胃或胃食管交界腺癌，以及在美国和日本被批准用于治疗HER2突变非小细胞肺癌。

本项II期研究评估了T-DXd（每3周一次5.4mg/kg）在≥1线全身治疗或无替代治疗后，HER2表达（免疫组化[IHC]3+/2+，通过地方或中心实验室检测）的局部晚期或转移性肿瘤。主要终点是研究者评估的确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

在初步分析中，267 名患者接受了7个肿瘤队列的治疗：子宫内膜、宫颈、卵巢、膀胱、胆道、胰腺和其他肿瘤。 中位随访时间为 12.75 个月。 在所有患者中，ORR 为 37.1%（n=99；[95% CI，31.3 至 43.2]），所有队列均有缓解； 中位 DOR 为 11.3 个月（95% CI，9.6 至 17.8）； 中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.6 至 8.0）； 中位 OS 为 13.4 个月（95% CI，11.9 至 15.5）。 中心检测的HER2表达（IHC 3+）的患者中(n=75)，ORR 为 61.3%（95% CI，49.4 至 72.4），中位 DOR 为 22.1 个月（95% CI，9.6 至未达到），中位 PFS 为 11.9 个月（95% CI，8.2 至 13.0），中位 OS 为 21.1 个月（95% CI，15.3 至 29.6）。 40.8%的患者观察到≥3 级药物相关不良事件； 10.5% 的患者患有与药物相关的间质性肺病 (ILD)，其中 3 人死亡。

在这项全球多中心 II 期研究中，T-DXd 治疗表现出强大的临床活性，为选定的Her2表达实体肿瘤的患者提供了持久的临床益处。观察到的安全性特征（包括 ILD）与之前报道的 T-DXd 研究一致。这些数据为 T-DXd 跨多种肿瘤类型的抗肿瘤活性提供了临床证据，表明在HER2表达的实体瘤患者的肿瘤不可知疗法（即“不限癌种”）的潜在作用（J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):47-58. doi: 10.1200/JCO.23.02005)。