化疗耐药性一直是影响多种癌症治疗效果的主要障碍。

2024年6月29日，东北大学费腾、中山大学黄俊及北京大学吴华君共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer”的研究论文，该研究通过对治疗多种癌细胞中的七种化疗药物进行30次基因组规模的CRISPR敲除筛选，系统地鉴定了化疗耐药性的遗传驱动因素。化疗耐药基因因病症而异，主要是由于不同的遗传背景和药物的作用机制，表现出异质性和多重化疗耐药途径。

基于结直肠癌治疗的奥沙利铂和伊立替康耐药性，作者揭示了进化上不同的化疗耐药性共享通过26次第二轮CRISPR筛选和可用药基因文库确定的共有弱点。随后，进一步确定PLK4为潜在治疗靶点，通过基因消融或药物抑制在各种模型中克服奥沙利铂耐药性，强调了一种拮抗进化上不同的化疗耐药性的单药策略。该研究不仅探索了化疗耐药性的分子作用机制，还提出了针对该耐药性的潜在生物标志物和治疗策略。

尽管靶向治疗和免疫疗法发展迅速，但化学药物破坏细胞快速生长的化学疗法仍在癌症治疗中发挥着关键作用。根据作用机制或化学结构，化疗药物可分为烷化剂或烷化剂样试剂（诱导DNA损伤，如顺铂和奥沙利铂）、抗代谢物（DNA/RNA合成的代谢物替代物，如5-氟尿嘧啶和卡培他滨）、抗肿瘤抗生素（防止细胞复制的DNA嵌入剂，如阿霉素）、拓扑异构酶抑制剂（如伊立替康）和有丝分裂抑制剂（微管抑制剂紫杉烷，如多西他赛和紫杉醇）等不同类别。

对于许多恶性肿瘤，化疗仍然是一线治疗方法。结肠直肠癌的常规一线治疗是化疗药物氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶）与奥沙利铂或伊立替康（FOLFOX或FOLFIRI）的组合。重要的是，化疗可能是某些不可切除或转移性癌症的唯一治疗方案。化疗药物常用于在手术前或手术后缩小肿瘤或根除残留癌细胞。此外，通过连续或组合的方式应用化疗及其他治疗方式（如靶向治疗和免疫疗法），可以增强癌症治疗效果。然而，化疗耐药性仍是癌症患者治疗效果差或疾病复发的主要原因。

化疗耐药性基因的系统视图（摘自Nature Communications ）

尽管有证据表明几个单独的基因与化疗耐药性有关，但尚不清楚其作用机制，同样缺乏克服化疗耐药性的有效治疗策略。因此，迫切需要系统、全面的了解各种化疗耐药性的分子基础，不断寻找遗传生物标志物，继而预测化疗的潜在结果，并相应地优化治疗方案。近期，基因组图谱和功能基因组学不断推动着该目标的实现，尤其是对血液系统恶性肿瘤的化学治疗。然而，仍然缺乏对实体瘤化疗耐药的遗传驱动因素和脆弱性的系统描述。

为填补这一空白，作者进行了30次全基因组CRISPR敲除筛选，系统地探索了多种肿瘤细胞系对实体瘤中七种广泛使用的化疗药物（奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、多西紫杉醇和紫杉醇）产生化疗耐药性的遗传因素。通过综合分析及实验探验证，作者揭示了化疗耐药性的各种驱动因素和分子特征，并提出了可行的靶向策略，以通过治疗克服肿瘤进化上不同的耐药性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49673-4