功能性高危MM的挽救治疗

相当多的新诊断适合移植多发性骨髓瘤(MM)患者会使用硼替佐米为基础的诱导治疗，一般是在自体干细胞移植(ASCT)之前给予4个周期的硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（VCd）或硼替佐米-来那度胺-地塞米松（VRd）。但诱导治疗缓解不佳（SOR，2周期后<微小缓解[MR]或4周期后<部分缓解[PR]）或原发难治（1REF）的患者生存期较差，这些功能性高危(FHR)患者存在未满足的治疗需求。

近日《British Journal of Haematology》报告了一项单臂、多中心研究，在功能性高危NDMM患者中评估了达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松（DRd）联合自体干细胞移植(ASCT)的强化挽救治疗。

研究方法和结果

该研究纳入接受硼替佐米为基础的诱导治疗后缓解不佳（2周期诱导治疗后<MR或4周期后<PR）或原发难治（完成硼替佐米为基础诱导治疗后60天内进展）的适合移植新诊断MM患者。治疗包括4周期DRd、ASCT、12周期DRd巩固治疗和来那度胺维持治疗

共纳入50例患者，见表1。

研究开始时疾病状态为缓解不佳的占72%(2个周期后<MR，n=9；4个周期后<PR，n=27， IMWG标准)，原发难治患者占28%。所有患者均接受过VCd治疗；中位年龄为61岁，男性占66%。根据当地机构惯例，采用常规核型和荧光原位杂交检测细胞遗传学异常(CA)，高危(HR)-CA定义为del17p、 t(4;14)、t(14;16)、t(4;20)、gain 1q、非超二倍体核型或缺失13(核型)，超高危 (UHR)定义为≥3个HR-CA。在接受细胞遗传学检测的患者中，原发难治患者比缓解不佳患者更有可能发生HR-CA，分别为64.3%和20%，分别有14%的患者为UHR。12%的患者为R-ISS 3期。

数据截止时共有16例患者停止治疗。见图1(CONSORT图)和表2(患者分布)。停药最常见的原因为疾病进展 (n=10，20%)。研究治疗持续时间的中位数为22.6个月。

44例(88%)患者完成了4个周期的DRd挽救治疗(表2)，并进行了采干，38例患者接受了ASCT。

四个周期DRd挽救治疗后的ORR(≥PR)为72%，24% (n=12)患者达到≥VGPR（图2A;表3)。符合ORR预先指定的双贝叶斯概念验证标准(表4)。在三个连续时间点（自体干细胞移植后及巩固治疗第2和12个周期后）维持或改善缓解的患者比例分别为68%、66%和54%。图2D描述了在每个连续时间点上缓解状态的转变。

意向治疗(ITT)分析中，分别有8%、28%、24%和46%的患者ASCT前、ASCT后、巩固后2周期和12周期后达到MRD阴性(Euro-flow ，<10⁻⁵)(图2C)。巩固治疗12个周期后，可评估患者中79%为MRD阴性。在ITT分析中，缓解不佳患者比原发难治患者更容易达到MRD阴性（55.6% vs 21.4%，p=0.03)。

中位随访24.1个月，中位PFS未达到，12个月PFS为82.0%， 18个月PFS为73.4% (图3A)。中位OS未达到，12个月OS为88.0%，18个月OS为85.9% (图3B)。缓解不佳患者的PFS优于原发难治 (HR=0.304，p=0.023，图4A)， OS也有类似结果(HR=0.199，p=0.014，图4B)。PFS、OS与R-ISS分期有相关性但未达到统计学意义(HR=0.231，p=0.128；HR=0.168，p=0.097;图5)。

在界标分析中，ASCT前获得≥PR的患者未获得更好的PFS (HR=0.322，p=0.118)或OS(HR=0.313，p=0.132) (图6)，但ASCT后获得≥PR的患者与更好PFS (HR=0.076，p<0.001)和OS(HR=0.062，p<0.001)相关(图7)；但在第二周期巩固治疗后，≥PR与PFS的相关性减弱(HR=0.256，p=0.207)(图8A)，但与OS的相关性仍维持(HR=0.066，p=0.002)(图8B)。此外，VGPR和MRD状态与PFS和OS在界标时间点的相关性无统计学意义。

安全性

治疗耐受性较好，未出现以前未见过的治疗期间发生的不良事件(TEAE)。最常见的血液学TEAE为中性粒细胞减少，挽救治疗和巩固治疗的患者中分别有10%和8%为3-4级。

总结

该研究纳入功能性高危的适合移植MM患者50例，给予DRd诱导、移植、DRd巩固和来那度胺维持治疗。四个周期DRd挽救治疗后的总缓解率为72%，符合预先指定的贝叶斯概念验证标准。12周期巩固治疗后，意图治疗人群的MRD阴性率（Euro-flow，10^-5）为46%，可评估人群中为79%。在24个月的随访中，未达到中位无进展生存期和总生存期。DRd挽救治疗耐受性良好，3级和4级事件分别为24%和8%。

总的来说，反应调适的DRd联合ASCT在功能性高危MM中可实现高MRD阴性率和持久疾病控制。

参考文献

Lim S, Reynolds J, Quach H, Hutchinson A, Kerridge I, Janowski W, et al.Response adaptive salvage treatment with daratumumab–lenalidomide–dexamethasone for newly diagnosed transplant-eligible multiple myeloma patients failing front-line bortezomib-based induction therapy—ALLG MM21. Br J Haematol. 2024;00:1–15.https://doi.org/10.1111/bjh.19578