背景：阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，能量代谢紊乱是AD的重要病理特征之一，与能量代谢相关的线粒体功能已成为AD发病机制和潜在治疗研究的热点。

地黄饮子（DHYZ）是治疗AD的经典中药方剂。临床研究表明，DHYZ能有效提高AD患者的Hasegawa痴呆量表、日常生活活动量表、迷你精神状态检查评分，从而增强AD患者的日常生活能力和认知功能。此外，已发现DHYZ可增加AD患者血清Notch1信号蛋白和ADAM10水平，同时降低BACE1水平和丙烯醛浓度。然而，DHYZ调节线粒体功能以治疗AD的潜在机制尚不清楚。

研究目的：阐明DHYZ通过AMPK/SIRT1/PGC-1α途径促进线粒体生物发生，改善AD患者的神经元丢失、线粒体损伤和记忆缺陷。

方法：SAMP8小鼠灌胃DHYZ，完成行为学测试后，采用尼氏染色和透射电镜观察DHYZ对AD模型小鼠海马神经元丢失和线粒体结构损伤的影响。Western blot检测线粒体生物发生相关蛋白PGC-1α、CREB、线粒体融合蛋白MFN2、线粒体裂变蛋白DRP1、FIS1的表达。同时采用免疫荧光法(IF)测定线粒体融合蛋白MFN1的相对荧光强度。

在确定DYHZ治疗AD的最佳剂量后，进行了机制研究。通过向SAMP8小鼠腹腔注射AMPK抑制剂(Compound C)抑制AMPK蛋白的表达，然后给予DHYZ处理，采用尼氏染色和苏木精-伊红染色评价DHYZ对AD模型小鼠海马神经元的影响。Western blot检测AMPK、p-AMPK、SIRT1、PGC-1α、NRF1、TFAM蛋白的表达。利用IF检测海马CA1区PGC-1α、NRF1和TFAM蛋白的相对荧光强度。

结果：DHYZ显著改善AD模型小鼠的认知功能障碍和记忆缺陷，减轻海马神经元的丢失和变性。此外，它改善了线粒体形态结构。DHYZ上调线粒体生物发生相关蛋白PGC-1α、CREB和线粒体融合蛋白MFN1和MFN2的蛋白表达，抑制线粒体裂变蛋白DRP1和FIS1的表达。进一步研究发现，DHYZ可上调AMPK/SIRT1/PGC-1α通路蛋白及其下游蛋白NRF1和TFAM的表达。

结论：DHYZ通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路促进线粒体生物发生，从而改善AD患者的记忆缺陷、神经元丢失和线粒体功能障碍。

 

原始出处：

Zhu C, Zhang Z, Zhu Y, et al. Study on the Role of Dihuang Yinzi in Regulating the AMPK/SIRT1/PGC-1α Pathway to Promote Mitochondrial Biogenesis and Improve Alzheimer's Disease. J Ethnopharmacol. Published online September 26, 2024. doi:10.1016/j.jep.2024.118859