Ziftomenib

Ziftomenib (KO-539)是一种口服选择性menin抑制剂，已在menin依赖型急性髓性白血病模型中证实具有临床前活性。因此开展I期研究，主要目的为基于安全性、药代动力学、药效学和初步疗效，确定复发或难治性急性髓性白血病（R/R AML）患者推荐的2期剂量。I期研究结果近日发表于《The Lancet Oncology》。

研究设计&结果

KOMET-001是一项多中心、开放标签、多队列、ziftomenib治疗成人R/R AML的1/2期研究。1期研究部分在法国、意大利、西班牙和美国的22家中心开展，包括剂量递增阶段(1a期)和剂量验证和扩展阶段(1b期)，纳入≥18岁、ECOG ≤2分的R/R AML。在1a期，患者(所有分子亚型)接受ziftomenib (50-1000mg)口服，每日一次，28天为一个周期；对于1b期，NPM1突变或KMT2A重排患者使用第三方交互反应技术随机分配(1:1)到两个平行剂量组(200mg和600mg)。主要终点为1a期的最大耐受剂量或推荐的2期剂量，及1b期的安全性、缓解率和药代动力学支持的推荐的2期剂量。对所有接受至少一剂ziftomenib的患者(修订的意向治疗人群)进行分析。第1a/1b期部分已完成。

共83例患者接受50~1000mg ziftomenib治疗(男性39例[47%]，女性44例[53%])。中位随访22.3个月。在83例患者中，最常见的≥3级治疗期间发生的不良事件为贫血(20例[24%])、发热性中性粒细胞减少(18例[22%])、肺炎(16例[19%])、分化综合征(12例[15%])、血小板减少症(11例[13%])和脓毒症(10例[12%])。总体而言，83例患者中有68例发生严重不良事件，2例报告与治疗相关的死亡(1例分化综合征和1例心脏骤停)。KMT2A重排患者中分化综合征的发生率和严重程度导致后续停止入组KMT2A重排患者，后续1b期部分仅入组NPM1突变患者。

在1b期部分，200mg剂量水平治疗的患者中无应答；在推荐的2期剂量下（600mg），36例KMT2A重排或NPM1突变患者中有9例(25%)完全缓解或完全缓解伴血液学部分恢复。在推荐的2期剂量下治疗的20例NPM1突变患者中有7例(35%)完全缓解。ziftomenib治疗R/R NPM1突变急性髓性白血病的疗效，是这一特异性AML亚群中单药治疗最高的，并且与其他靶向治疗(即FLT3、IDH1和IDH2抑制剂单药治疗)治疗复发性AML的结果一致。

由该研究可以看出，Ziftomenib在重度经治复发或难治性急性髓性白血病患者中显示出良好的临床疗效和可控的毒性，menin抑制是这些患者的临床有效治疗靶点。

临床前研究表明，menin抑制剂与去甲基化药物、venetoclax和FLT3抑制剂联合使用具有协同作用。基于这些结果，一项针对NPM1突变AML的注册2期研究和1期研究 (NCT06001788;NCT05735184)正在评估ziftomenib联合强化或非强化治疗及其他靶向药物治疗NPM1突变和KMT2A重排白血病。

参考文献

Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3.