酒精使用障碍（AUD）是全球可预防死亡的主要原因之一，仅在美国就有数百万人受到影响。尽管已有大量关于AUD遗传变异的研究，然而对其基因调控机制的了解仍有限。研究表明，中脑核区（NAc）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）是与成瘾相关的两个关键脑区，参与奖赏和冲动控制的调节。了解这些脑区中与AUD相关的基因表达差异可以帮助揭示酒精成瘾的神经生物学机制，并为药物再利用提供线索。本研究旨在通过比较有AUD和无AUD个体的基因表达数据，揭示AUD在这两个脑区中的基因表达差异。

本研究分析了来自122名死后脑组织样本（61名AUD个体和61名非AUD对照个体）的RNA测序数据，样本来源于人类大脑发育研究所的脑库。研究重点分析了NAc和DLPFC两个脑区，并使用了标准的负二项回归模型来调整技术和生物学协变量，以识别与AUD相关的差异表达基因（DEGs）。同时，将这些结果与一项独立的数据集进行Meta分析，以增加统计效能。此外，研究还进行了基因共表达网络、基因本体论（GO）富集和药物再利用分析，以探索可能的基因调控机制和潜在的治疗靶点。RNA样本采用高质量提取流程，利用Illumina TruSeq Total RNA Stranded RiboZero Gold进行文库准备。通过Trimmomatic对读取数据进行剪切和过滤，并使用Salmon工具对基因转录本进行定量分析。样本经过严格的质量控制（如RNA完整性评分、读取深度等），保证数据的准确性。最终，NAc和DLPFC分别保留了98和96个样本用于分析。此外，使用加权Fisher方法对每个脑区的独立数据集结果进行了Meta分析，确保分析的可靠性。

图1：各数据集分析工作流程示意图

在NAc中，研究识别出90个与AUD相关的差异表达基因（DEGs），而在DLPFC中则有98个显著基因。在这两个脑区中，12个基因在NAc和DLPFC均表现出显著的差异表达，提示这些基因可能在不同脑区中具有共同的作用机制。通过对独立数据集的Meta分析，NAc中共检测到54个DEGs，而DLPFC则有447个差异表达基因。在所有显著基因中，ODC1、ZNF844、ARRDC3、FAM225A、TXNIP等基因表现出最显著的差异表达。

基因共表达分析显示，NAc和DLPFC中的基因表达网络既有共享的模式，也有区域特异性的表达模式。功能富集分析揭示了多个与神经信号传递、突触功能和腺苷酸环化酶调节的G蛋白偶联受体信号通路相关的生物过程。这表明AUD可能通过影响神经信号传递和突触功能来改变大脑的正常运作。

值得注意的是，研究还发现了一些与AUD基因表达差异显著相关的现有药物。通过药物再利用数据库，研究发现了针对NAc和DLPFC中差异表达基因的多种药物化合物，其中一些药物，如阿坎酸和氯美嗪，已用于治疗AUD。这为药物再利用提供了潜在的临床价值。

图2：不同数据集和Meta分析的差异表达基因火山图

本研究通过对人类脑组织的RNA测序数据进行分析，识别出了与AUD相关的多个差异表达基因，揭示了NAc和DLPFC两个脑区在酒精成瘾中的潜在分子机制。NAc和DLPFC中的基因表达差异可能通过调节突触功能和神经信号传递，参与了成瘾行为的调节。此外，研究还通过基因共表达网络和基因功能富集分析，进一步验证了这些基因在成瘾循环中的作用。药物再利用分析提供了多个潜在的治疗靶点，为AUD的治疗提供了新的方向。

原始出处：

Willis C, White JD, Minto MS, et al. Gene expression differences associated with alcohol use disorder in human brain. *Molecular Psychiatry*. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02777-1